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（2014年6月25日）
目 录
1、曹雪涛发现自身免疫病发生发展新机制
2、卵巢癌的治疗突破
3、糖尿病敏感基因调控线粒体功能
4、致命流感病毒的出现
5、细胞死亡途经原是救命之路
6、新发明“死亡测试” 分析细胞算出死期
7、寻找下一个“密西西比婴儿”






1、曹雪涛发现自身免疫病发生发展新机制
日前，中国工程院院士曹雪涛团队发现， Rhomboid 蛋白家族成员 Rhbdd3 分子能选择性地抑制树突状细胞分泌炎性细胞因子而阻止自身免疫病发生发展，为自身免疫病提出了新型发病机制，也为其防治提出了新的潜在分子靶标。相关研究发表于6月19日出版的《自然-免疫学》杂志。
我国近年来自身免疫病发病率持续升高，但对于自身免疫病发病的具体细胞及分子机制缺乏深入了解，更缺乏有效的临床预防及治疗手段，因此深入认识自身免疫病发生发展机制以寻找有效防治方法具有重要意义。
树突状细胞是一类重要的免疫细胞，对于机体识别病原微生物、抵抗感染至关重要，然而树突状细胞过度活化及分泌大量白细胞介素6等炎性细胞因子，会破坏机体免疫平衡而引发持续有害的炎症性免疫病理损伤，甚至导致炎症相关疾病包括自身免疫病的发生。
曹雪涛与第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室刘娟讲师等发现， Rhomboid 家族成员 Rhbdd3 分子能显著抑制病原体触发的树突状细胞活化及白细胞介素6等炎性细胞因子释放，进而抑制机体炎症损伤及自身免疫病的发生。
借助于复旦大学发育生物学研究所许田教授团队制备的 Rhbdd3 基因敲除小鼠，研究人员发现，基因敲除老龄小鼠出现肠道、肺脏、肾脏等多器官炎性细胞浸润，血清中自身抗体水平及炎性细胞因子水平显著升高，更易发生炎症损伤和自身免疫性疾病，表明 Rhbdd3 是一个自身免疫病发生发展的关键性抑制分子。
而进一步的研究表明， Rhbdd3 通过与信号转导分子NEMO及抑制性因子A20分子相互作用，维持体内T淋巴细胞功能的免疫稳态，进而在整体水平上抑制自身免疫病的发生发展。

2、卵巢癌的治疗突破

美国亚利桑那大学圣何塞医院与医疗中心的癌症中心（Cancer Center at St. Joseph's Hospital and Medical Center）的研究人员6月17日在Lancet Oncology发表的研究报告表示，针对卵巢癌，该研究团队找到了一种全新的治疗方法，该方法可以改善卵巢癌的响应率（增加肿瘤缩小的比率），延迟复发。研究人员表示，尽管这一研究所涉及的数据还不完善，但是该疗法展现出改善卵巢癌生存的潜力。
复发性卵巢癌往往是致命的，亟需新疗法。肿瘤血管再生是肿瘤生长、转移和恶化所必须的过程，且这个过程很复杂，有许多靶标如angiopoietin 1/2可以更有效抑制肿瘤血管的再生。研究人员推测，如果阻断肿瘤血管供应，那么即能组织肿瘤生长。
Trebananib（又称之为AMG 386，安进公司）是第一类通过抑制血管再生素1和血管再生素2与Tie2受体的结合而靶向血管再生的肽—Fc融合蛋白（或抗体）。这一蛋白与其他试剂的不同在于Trebananib还会通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）如bevacizumab（Avastin，基因泰克公司）来影响血管再生。而Trebananib不会增加高血压和直肠穿孔等风险，却还能促使肿瘤缩小，延迟肿瘤浸润等发挥作用。TRINOVA-1是一个在标准化疗中加入trebananib和安慰剂对照的、随机前瞻性Ⅲ期临床试验。该试验从32个国家179个地区招募的919名罹患卵巢癌女性患者。
目前安进公司还没有向FDA递交关于trebananib的申请材料，不过已经招募参试进行另外两个卵巢癌III期试验（TRINOVA-2和TRINOVA-3）。TRINOVA-2在此前参加试验的卵巢癌病患中评估脂质体阿霉素联合安慰剂或trebananib的效果，而TRINOVA-3试验，正在研究一线治疗中联合carboplatin/paclitaxel使用trebananib的效果。这两个试验的结果将在一年内报告。而这两个试验结果将有助于该试剂通过FDA的审批。
3、糖尿病敏感基因调控线粒体功能

图注：小鼠纤维细胞显示Clec16a （红色），自噬蛋白LC3（蓝色）和DNA（灰色）。红色和绿色之间的黄色重叠部分显示Clec16a存在于内溶酶体中，内溶酶体是线粒体自噬清除系统的一部分。
美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现Ⅰ型糖尿病的敏感基因Clec16a调控细胞能量工厂的自噬行为：Clec16a在线粒体自噬（mitophagy）过程中控制beta细胞的功能，并可能发挥预防糖尿病相关线粒体的产生。该研究成果6月19日刊载在Cell期刊上。
2007年，该研究团队就发现了第一个在Ⅰ型糖尿病中发挥重要作用的Clec16a基因，但是并不知道其确切的功能。即使目前，鲜知Clec16a蛋白在哺乳动物中的功能，以及在疾病发生过程中所发挥的作用。
该研究团队在胰腺中观察发现，Clec16a基因通常是葡萄糖激活胰岛素释放过程所必须的。但是，如果机体在该基因序列附近携带突变体的话，那该机体的胰岛细胞的蛋白表达会减少，从而减少胰岛素分泌。经研究发现，Clec16a与一种通过Parkin蛋白发挥作用的酶——Nrdp1相互作用。通常而言，Parkin蛋白在线粒体自噬的清理过程中，为那些不正常的线粒体贴标签的方式实现调控作用。研究人员在敲除Clec16a基因的小鼠中进一步实验。胰腺中敲除Clec16a基因的小鼠的线粒体因ATP减少而不正常，主要因为Clec16a的缺失导致Parkin的增加，而这一蛋白是线粒体自噬过程的主要调控者。因而这一些小鼠最终清理那些不正常线粒体过程也存在问题。小鼠实验证实，Clec16a的缺乏导致不正常线粒体的累积，beta细胞分泌的胰岛素减少。之后，通过一组人类胰岛细胞，研究人员检测是否是Clec16a基因序列附近的一个糖尿病风险小突变体影响了该基因的正常表达和功能。机体携带这一小序列突变体的话，其胰岛细胞将降低Clec16a 的表达，并表现出血糖较小幅度增高的现象。另外，通过一个之前已经颁布的大型基因组数据库，研究人员进一步比对了能弱化beta细胞功能的同一致病序列突变体。基于此，研究团队认为，Clec16a 控制beta细胞功能，通过控制线粒体自噬预防糖尿病。
靶向这一基因的调控途径的中枢可以预防和控制Ⅰ型糖尿病，并且可能进一步拓展到其他代谢型疾病的治疗，例如帕金森综合症。
4、致命流感病毒的出现

一项研究提出，防止高致病性禽流感病毒出现的主要屏障是由禽类群体对亲缘毒株的免疫造成的，而非病毒获得必要突变的能力造成的。高致病性禽流感病毒导致了禽类产业的经济损失并且带来了人类流感大流行的威胁，但是评估大流行风险的多数研究把重点放在了病毒突变的作用而非生态因素上。
Sunetra Gupta及其同事开发了一个模型，用于研究流感病毒在寿命各异的驯化的和野生禽类物种中间的进化。这个模型使用来自对欧洲禽类各种流感病毒流行度的一项大规模研究的数据，把重点放在了高致病性和低致病性毒株之间的竞争上。
这些结果提示，与长寿命物种相比，高致病性毒株在更经常地在短寿命物种中出现，这是由于种群更替率更高。此外，不同寿命的物种之间的接触增加可能促进此前被抑制的毒力强的毒株的出现。
这组作者说，让诸如驯化的鸭等短寿命禽类与长寿命野禽密切接触的农业实践可能导致了高致病性毒株的暴发。
5、细胞死亡途经原是救命之路
半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶 caspase 是一组与细胞因子成熟和细胞程序性死亡有关的蛋白酶。 caspase 蛋白酶家族也称为 ICE/CED-3家族，是秀丽隐杆线虫死亡基因CED-3的同源物，由14个家族成员 caspase 1-14组成。由于 caspase 家族对细胞的调控起着举足轻重的作用，与癌症、心血管疾病、糖尿病、神经损伤及炎症反应等密切相关。深入了解 caspases 被视作是认识及更有效治疗人类疾病的一个热点方向。
酵母的meta caspase 蛋白是多细胞生物体中执行细胞自杀（程序性细胞死亡）任务的 caspases 的祖先酶。一些研究表明，借助于meta caspase 1 ( Mca1 )单细胞真核生物也能够执行程序性细胞死亡。
然而，在发表于6月20日《科学》（Science）杂志上的一项研究中，来自哥德堡大学的Malmgren Hill却发现 Mca1 对酿酒酵母的寿命发挥正面影响，尤其是当蛋白质稳态受损之时。 Mca1 帮助降解了衰老过程中积聚或是急性应激产生的错误折叠蛋白，由此确保了持续生成无不溶性聚集物的健康子细胞。
Mca1 并没有改善蛋白质折叠，而是支持了错误折叠蛋白质的降解。Malmgren Hill等证实缺失 Mca1 的细胞蛋白质聚集物和氧化蛋白质的总量增高与生存降低有关。此外，他们还揭示出了 Mca1 作用的模式。证实 Mca1 增进寿命的这一作用依赖于伴侣蛋白 Hsp104 ，这一蛋白可以解开蛋白质聚集体，对于分裂细胞中蛋白质聚集体的不对称分离起至关重要的作用。此外，蛋白酶体也是 Mca1 发挥所有效应的必要条件。
新研究由此挑战了在单细胞真核生物中 caspases 作为一种利他性的自杀机制被激活，为群体中的年轻细胞和健康细胞提供营养这一传统观点。研究数据表明从进化的角度看， caspase 激活是帮助细胞在错误折叠蛋白质累积引起的毒性压力下生存的保护性反应的一个组成部分。当错误或是过于强烈地激活时， caspase 活性有可能会变成非选择性的，导致典型的 Mca1 依赖性的细胞程序性死亡。而在后生动物中 caspase 激活的功能有可能主要是细胞自发性保护和细胞重塑。
作者们认为，利他主义有可能并不存在于细胞之间。生与死看起来就像是一对近邻，救命的东西或许也会变成致命之物。因而，利用对于 caspase 功能的一些认识选择性打破生或死之间的平衡来治疗某些疾病将有可能是一个挑战。
6、新发明“死亡测试” 分析细胞算出死期

日前，英国科学家发明了一种“死亡测试”（death test），可藉由分析人体的老化过程判断人们尚有多少日子可活，这种死亡预测法的适用版本预估在几年内可以完成。
据英国《都市报》报导，在政府和医疗机构的赞助之下，兰卡斯特大学（Lancaster University）的两位物理学教授史特凡诺夫斯卡（Aneta Stefanovska）与麦克林托克（Peter McClintock）合作开发出这种方法。
这种方法系透过一种像腕表的装置对身体进行非侵入式的侦测。该装置会发出无痛的雷射光至皮肤表面，并分析内皮细胞（endothelial cell）以衡量人体的老化过程。
报导说，内皮细胞位于毛细血管这种人体中最细小的血管里，会随着其他部位的复杂活动做出反应。藉由测量这些细胞内的波动，就可以算出离死期还有多远，也可以检查出癌症和痴呆症等疾病。
测量结果以 0 至 100 分表示，0 分代表死亡、100 分代表功能健全。若增加越多相关数据，预测结果会越准。
史特凡诺夫斯卡表示，她希望能建立越来越大的资料库，以便对所有受测者的资料进行比对，届时，研究人员将得以告知他们其所预测的剩余寿命是多久。
这种死亡预测方法已取得专利权，其适用版本预计在 3 年内可以完成。
7、寻找下一个“密西西比婴儿”

一名携带艾滋病病毒（HIV）的婴儿被“治愈”，这似乎令人难以置信。研究人员在2013年3月公布并随后发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的这一成就为人们点燃了希望：其他的婴儿可能也会受益于这名婴儿所进行的积极药物疗法。这名所谓的“密西西比婴儿”在出生30个小时后开始标准HIV治疗，但在其18个月大时，有效的鸡尾酒疗法突然停止。
令人惊讶的是，即使在治疗停止后，这个孩子的血清中也没有出现病毒的迹象。这个孩子现在超过3岁，看起来并没有患病。但孩子如何打败HIV仍旧是一个谜。
这就是美国国立卫生研究院（NIH）所关注的地方。本月，NIH预计开展一项全球研究，试图复制密西西比婴儿的治疗结果。研究人员计划识别54名HIV阳性的婴儿，并在出生后48小时内使用标准的抗逆转录病毒药物进行治疗。该团队计划从美国和其他11个国家的17所医院和诊所招募HIV阳性婴儿，这些国家包括海地、印度、马拉维、南非和泰国。
在患者接受积极的药物治疗一段时间后（比如生命的前两年），如果研究人员在孩子的血液中找不到任何病毒，他们将会停止治疗。之后这些孩子将会被仔细监控，以观察病毒是否复发。“被招募的任何孩子都有可能被追踪5年。”领导该临床研究的调查员之一、芝加哥西北大学Feinberg医学院儿科与传染病学教授Ellen Gould Chadwick表示。如果孩子体内再次发现病毒，那么其药物治疗就会恢复。
“据我们所知，密西西比婴儿的体内没有病毒，所以我们考虑这名孩子已经被治愈。这是鼓舞人心的，但在医学上，你必须继续超越。”美国国家过敏症和传染病研究所执行理事Anthony Fauci表示。
掌控HIV可以成为一个终身与微生物捉迷藏的高风险游戏。治疗艾滋病的标准药物也许可以成功抑制HIV，但它们并不能从体内消除病毒。病毒在可长期存活、具有记忆性功能的CD4+T细胞宿主中休眠。这种细胞宿主可以承受抗逆转录病毒药物，即使患者多年来一直服用药物。如果医生能够使用早期的积极治疗在病毒宿主形成之前阻止感染，那么也许药物就可以完全消除感染。
到目前为止，研究人员仍然不确定密西西比婴儿和其他HIV阳性婴儿是否天生缺乏这样的病毒宿主（如果是的话，那么意味着早期治疗也许可以阻止其形成），或者，也许被感染婴儿的病毒宿主在某种程度上比成年人更适合被淘汰或者根除。此次临床试验有希望为这个问题提供一些初期答案。“这将是一个非常重要的研究。”Fauci说道，“这将是一个巨大的进步，也许最终真的可以治愈婴儿。”
参与试验的婴儿将获得一个含有3种药物的治疗，在出生几周后还会使用第4种药物。一旦治疗帮助孩子持续抑制病毒的水平至少3个月，那么这个孩子在医生停止治疗前将会一直使用这3种药物。一个机构审查委员还必须对每个研究点的试验进行批准。不过，即便是积极的药物疗程协议，Fauci称：“治疗的好处还是大大超过其风险。”他所指的是那些在一两岁时就已经接受治疗的孩子。
这项研究还将包括两个不同的组：和密西西比婴儿情况相似的食用婴儿食品的孩子；从接受抗逆转录病毒治疗的母亲那里获得母乳喂养的婴儿。在许多情况下，婴儿依赖于母乳蛋白质，尤其在没有可靠的安全饮用水和可以负担的婴儿食品时。研究人员的这种设计可以反映现实情况。NIH为此项研究拨款520万美元。
这项全球范围抗击HIV研究的最大亮点在于，可减少艾滋病母婴传播。如果一名HIV阳性的母亲在怀孕期间接受了标准的鸡尾酒药物治疗，在99%的情况下，婴儿都不会患病；超过一半的HIV阳性母亲据称得到了治疗。然而往往孕妇并不了解她们自己的患病状态，或者由于各种各样的原因，不能获得产前护理或HIV药物。在美国，大多数HIV阳性的母亲在怀孕期间会接受抗艾滋病药物，2011年约有127名患有艾滋病的婴儿出生。此次临床试验的成功很可能引起医生治疗艾滋病婴儿的传统方式的改革，并减少患艾滋病的儿童数量。
即使一位HIV阳性的母亲并没有在怀孕期间接受治疗，她的孩子也可能在没有患病的情况下出生。母婴传播率在15%到45%之间，因此调查人员将不得不在试验中招募很多婴儿，然后再证实其是否感染了HIV。
33年前的5月，HIV开始引起公众的注意。美国疾病控制中心的每周时事通讯第一次提到了它，该报告详细地介绍了“5位同性恋年轻人”遭遇了罕见的寄生肺部感染。自此之后，HIV已经感染了全世界近7500万人，并导致了3600万人死亡。