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（2014年6月23日）
目 录
1、《科学》主编给中国科研者的建议
2、格陵兰人糖尿病遗传密码得以破译
3、触动癌细胞自我毁灭
4、晒太阳也能上瘾？
5、百年老药逆转自闭症








1、《科学》主编给中国科研者的建议
近几年，中国大幅度增加了科研投入，希望能够为人类的科学探索作出与中国的经济实力相匹配的成就。然而，尽管中国的科研论文数量已跃居全球第二，仅次于美国，但对中国科研论文质量的质疑也甚嚣尘上，因此在国际顶级学术期刊发表论文成为很多中国科研人员和科研管理者努力的目标，高校和科研单位不惜重金奖励在顶级刊物发论文的作者，而科研工作者群体也时常传出论文造假的丑闻。
从另一方面来说，由于全世界学者发论文需求强劲而国际顶级学术期刊成为极度短缺的奢侈品，因此受到了科研工作者的尖锐批评。基于与一些研究自然科学和社会科学的同事们在这方面的讨论，最近我书面访谈了世界顶级学术期刊美国《科学》杂志主编Marcia McNutt博士。McNutt博士很坦诚地回答了学者群体对顶级学术刊物的批评，阐述了她对科研界一些流行的不良行为的看法，并给中国科研者提出了诚恳的建议。下面是对话的完整内容：
董洁林：现在是互联网时代，学术出版业也被新技术和人们的新生活方式所影响，因此开放获取变得越来越流行了。作为一家超过130年历史的学术期刊，《科学》如何面对这种挑战呢？
McNutt：《科学》认识到优秀论文的数量已经增长了，由于一直受到我们每年预计印刷页数的局限,我们发表这些杰出研究成果的能力没有跟上来。因此，最近我们推出了一个崭新的网上数字版期刊──《科学进步》（Science Advances），这个平台让我们可以发表更多杰出的研究成果，唯一的要求就是投递的文章必须是高质量的。另外，《科学进步》 会接受来自更广泛的学术领域的文章，例如工程、技术以及那些与自然科学有密切联系和对自然科学有影响的社会科学等。为了服务更多的读者，这个新期刊采用开放获取方式发行。
董洁林：在2013年12月，诺贝尔奖获得者Randy Schekman教授发表了一篇题为“《自然》、《细胞》、《科学》等期刊正在如何损害科学”的文章。该文对这些顶级期刊的主要批评为：其一，“这些期刊精心策划他们的品牌以达到更多销售刊物的目的，而不是为了推动最重要的科学研究”；其二，“这些排他性的期刊为自己装饰了一个名为“影响因子”的噱头……这些奢侈期刊的编辑深谙此道，因此他们喜欢接受那些内容性感、结论有争议能够兴风作浪的论文。这种做法影响了科学家的研究选题，推动一些时髦领域形成科研泡沫，而其他一些重要的工作则被耽误了……” 你们对此如何回应？
McNutt：我们接受论文的政策不受“影响因子”左右，我们编辑部的使命是为读者提供科学领域里的那些有趣的、具有开创性的、激发思考的和重要的研究。我们的编辑们敬业地组织严密而又专业的同行评议过程，然后从中选择最后发表在期刊上的论文。不像其他期刊，《科学》仅发表很小一部分论文，因此我们必须很有选择性。我们认为繁忙的科学家时间很宝贵，他们阅读科学杂志是因为知道我们很小心地从很多研究领域选择了很少部分论文发表，而这些研究有可能改变未来科学的轨迹，因此值得他们花时间来阅读。
《科学》曾多次公开指责“期刊影响因子”作为衡量文章质量这种做法。我们的前任主编Bruce Alberts签署了“科研评估旧金山宣言”（The San Francisco Declaration on Research Assessment (DORA)），该宣言的目标是停止使用“期刊影响因子”来判断科学家的工作。另外，Bruce Alberts先生还写过一篇题为“影响因子的扭曲”的文章），他在文中特别提到了影响因子的误用，他说：“期刊影响因子的误用很有破坏性，玩指标游戏会导致一些期刊不去发表一些重要但少被引用的论文。DORA提出的办法对于保障科研健康至关重要。”
董洁林：目前，很多国家的学术机构对科研工作者在像《科学》这样的顶级学术期刊发表论文有很多鼓励政策，例如获取更多研究经费，得到雇佣和升职机会，甚至还有现金奖励。然而这种系统性做法也广受批评。那么，你怎么看这个问题？
McNutt：《科学》完全反对用简单的代理参数例如论文发表期刊的“影响因子”来替代对一篇论文的实际影响力的适当评审，或者替代对一位研究者完整的贡献对科学和社会综合影响力的评审。一些影响因子不高的期刊也可能发表非常重要的论文，反过来也是如此。
董洁林：我注意到《科学》发表越来越多的跨学科和多学科论文，这种文章要求审阅者了解多个学科的前沿工作，从而判断该文章的新颍性和重要性。你们对此是怎么做的？
McNutt：论文的确变得越来越跨学科了，融合了大量的材料，时常有很多作者参与一篇论文。与此同时，我们的教育也变得越来越多学科交叉，这代学生（还包括审稿人）能够更好地面对我们发表的那些复杂的内容。当然，即使是那些知识最为全面的审稿人也难免对一些重要的东西看走眼，论文评审过程中要求大量的补充数据和材料可能让事情变得更糟糕。对此，我们应该有更高的警觉，我们花很多时间来讨论研究结果的可重复性。在这个问题显著的领域，相应社区开发了一些准则可以帮助评审者去更好地评价研究成果的可靠性。我们也不断地评估我们的同行评议过程来及时面对新的挑战。为了增加透明度，我们最近加了一个交叉评审的步骤，在论文最后发表的决定之前，评审们可以阅读和评论彼此的评审意见。还有，我们编辑部的评审委员会最近增加了一组统计学家，他们的任务是把那些在数据和统计分析上不够严谨的论文标注出来。
董洁林：《科学》有一个新闻栏目，你们认为什么故事对《科学》具有新闻价值？
McNutt：对《科学》有价值的新闻是那些当前影响科技政策的重要事件、惊人的科学发现、那些值得关注的科学家、科学基金、重大的科研设施、有影响力的报告，和其他影响科研行为、并且让科学家感兴趣和对他们有影响的重要进展。
董洁林：我注意到《科学》发表一些属于社会科学的论文，例如最近的那篇“大米理论”。你们对什么样的社会科学感兴趣呢？
McNutt：《科学》会发表那些用严谨的定量科学方法来研究社会问题的文章，例如心理学和经济学。
董洁林：你知道总有一小部分研究者会无视科学界的道德规范，即使像《科学》这样的顶级期刊也不会幸免这种行为。你们是如何预防像数据作假和剽窃等情况的发生？万一出现了这些问题，你们又如何处理？
McNutt：《科学》一年会收到约13，000份投稿进行评估，约7%也就是900多篇投稿在同行评议之后会被发表。在这些发表的文章中，只有很少部分（一年3-5篇）论文后来会被撤销。《科学》对这些事件的处理非常严肃，力求尽快修改相应文献。但是，一般来说，对于相关研究者的调查和处理由他们的雇佣机构进行。因此，《科学》在作出论文撤销处理之前，会等待相关机构的调查结论看是否真有不良行为。
《科学》在科研道德方面一直保持很高标准，并且增加了新步骤来增加透明度，例如要求数据公开。尽管如此，为了保证读者看到的发表论文数据的有效性，期刊能做的也就是这么多了。最终责任人还是作者自己，他们需要完全公开他们的研究方法和研究发现，以及充分讨论可能让他们的研究结果出现错误的隐患。
董洁林：《科学》在中国是一份很受尊重的杂志。从来自中国的稿件，你看见什么趋势？对于那些希望在《科学》发表论文的中国学者，你有什么建议？
McNutt：过去几年，《科学》收到的来自中国的稿件增加了，我们发表的中国稿件增加得更快。也就是说，我们收到的来自中国作者的稿件质量在改善，因此相应的论文接受率在增加。目前中国稿件的接受率与国际稿件接受率基本在同一水平。我能给中国科学家的最好建议是希望他们在向《科学》投稿前，要大量阅读《科学》上的文章。我也注意到有些来自中国的论文不是带着客观冷静的风格来写的，这些作者似乎在推销其研究结果而不是作为一个独立的研究者去探索科学真理。评审者看到这种情形会对作者的目标生疑，因为他们会认为研究者没有采取开放的思维方式来从事研究，去客观地面对任何可能的研究结果。
对于中国科学进展这个话题，我2014年1月有机会与李克强总理在北京会面讨论了目前科学发展的状况。从这个会面中，我感受到了中国将科学发展看作是其未来繁荣的关键元素。
Marcia McNutt博士给中国科研工作者的建议让人深思。科学研究和做产品很不一样，做产品的人可以怀着偏心和图利的态度去竭力推销，而做科学则必须用客观、理性和开放的态度探索科学真理，并将这个过程的细节公之于众。发现真理本身，而不是其他，是对科研人员最大的奖励。然而，她的简单建议对一个浮躁的、系统性地以功利作为激励手段的社会来说，是个容易的小调整，还是个不可能完成的任务？
2、格陵兰人糖尿病遗传密码得以破译
格陵兰人口是一个很小的、历史隔离的建立者群体，包括大约57000居民，在过去的25年里，2型糖尿病的患病率显著增加。现在，一项刊登在《Nature》杂志上的最新研究发现了格陵兰人的一个特殊基因变异，这个基因变异在2型糖尿病的发展中起着特别重要的作用。这项结果可用于提高具有遗传风险的人的预防和治疗选择。
来自丹麦哥本哈根大学等机构的研究人员对 5000 份格陵兰人（格陵兰人口的大约 10%）血样，开展了开拓性的遗传分析。
哥本哈根大学诺德基金基础代谢研究中心的 Torben Hansen 教授解释说：“我们发现，格陵兰人口中的一个基因变异，可明显增加2型糖尿病的发展风险。这个基因变异只在格陵兰人中发现，可解释国家15%的糖尿病病例。” Hansen 致力于研究基因组成与糖尿病发展、肥胖以及治疗效果之间的关联。他与哥本哈根大学生物信息学中心的副教授 Anders Albrechtsen 是这项研究结果的共同通讯作者。
从几个方面来说，这项研究都是一个挑战。从这样一个国家 10% 的人口收集样本，是一项巨大的后勤任务，它之所以成功，是因为如此多的格陵兰人志愿者参与了研究。此外，这项研究是一个统计学挑战，因为许多参与者既不是因纽特人，也不是欧洲血统，而且许多受试者都是有关联的。
论文第一作者、芝加哥大学人类遗传学系博士后 Ida Moltke 指出：“因此，对于一些分析，我们不得不开发新的方法，对于其他一些分析，我们则利用最近刚刚开发出来的方法。”她是本研究负责统计分析的两名第一作者之一。
有效的基因变异
采用先进的基因芯片技术——在过去十年中，这项技术已经显著提高了遗传分析的速度，丹麦研究小组分析了5000份血样，找到250000个基因变异，这些基因变异在代谢疾病（如糖尿病、肥胖和心血管疾病）中发挥作用。
论文另一第一作者、哥本哈根大学诺和诺德基金会代谢研究中心的助理教授 Niels Grarup 解释说：“我们的注意力很快就被TBC1D4基因的一个特殊变异所吸引，这个基因控制着肌肉细胞的葡萄糖摄取。大体上讲，这意味着，在这个特殊基因变异的携带者中，通过肌肉的葡萄糖摄取受到阻碍，例如餐后会出现血糖水平显著升高。然而，这种特殊的基因突变，主要存在于格陵兰人中，大约23%的格陵兰人口是这个变异的携带者，该变异可阻止细胞内葡萄糖载体的最佳功能。而在欧洲人中则根本不存在这个基因变异。”
年龄在40岁以上的受试者中，有60%的人从其患2型糖尿病的父亲或母亲那里遗传了这个基因变异。在60岁以上的受试者中，这个比例是80%。
Grarup 称：“如果你从父母那里遗传到这个基因变异，患糖尿病的风险当然非常的高。对我们所检测的4%的格陵兰人，也是如此。我们已经知道，欧洲人口中的一些基因变异，可显著增加患糖尿病的风险，但是这个新的基因变异，较我们以前所见过的基因变异，具有更为显著的效果。”
从海豹肉到过多甜食
当你研究病理基因时，从科学的角度看，研究相对孤立的群体很有意义。在孤立的群体中（如格陵兰人），更容易确定特殊的生物学机制。
Albrechtsen 教授认为：“一些流行病学研究，已经在小的孤立群体中，研究了从海豹猎食者的生活方式过渡到饮食明显变化的现代生活方式，所产生的健康影响。也许，已被确定的这个基因变异，可以被解释为传统格陵兰人饮食（主要包括来自海洋动物的蛋白质和脂肪，即非常低碳水化合物的饮食）一种自然选择的符号。然而，到目前为止，这些都是猜测。”
3、触动癌细胞自我毁灭
日前，来自华盛顿大学的研究人员在《细胞》杂志上报告称，他们构建出了一种叫做 BINDI 的蛋白分子，并证实其能够触动感染 EB 病毒的癌细胞自毁。
许多癌症都与 EB 病毒有关，它能够扰乱机体清除衰老、异常、感染和损伤细胞。在其导致的单核细胞增多症及其他疾病发作后， EB 病毒可长时间持续存在。它们通过阻止细胞瓦解杀死自身和入侵物得以存活下来。病毒对细胞群调控造成的干扰有可能促成了癌性过度生长。
在这项最新研究中，科学家描述了他们采用计算机设计、构建及测试一种可破坏 EB 病毒干扰作用的蛋白质的过程。他们发现 BINDI 可以促进 EB 病毒感染癌细胞系萎缩、分解组件，并碎裂成小块。
此外，他们还在 EB 病毒阳性的淋巴瘤实验室模型中测试了这一蛋白。淋巴瘤是一种可累及淋巴结、脾、骨髓、血液和身体其他部位的癌症类型。研究人员将淋巴瘤组织移植到小鼠身上，以此作为活体系统评估了 BINDI 的疗效。科学家们借助于一种新设计用来将蛋白质货物传送到细胞内癌症靶点的抗体导向纳米载体，将这一蛋白质传送到了癌细胞中。 BINDI 按命令发挥作用：它抑制了肿瘤生长，使得小鼠的生存时间延长。
研究人员表示：“我们对于设计出一些选择性杀死靶向细胞的蛋白质尤其感兴趣，因为相比于当前对其他细胞产生毒性作用的化合物，它们或许能够提供某些优势。”这项工作还证实了开发出新型细胞内蛋白质药物的可能性，当前的蛋白质疗法都仅限于细胞外靶标。
BINDI 被设计用于识别及附着 EB 病毒的BHRF1蛋白，其会忽略其他相似的蛋白。BHRF1使得癌细胞得以存活，当与 BINDI 结合时它则不再能够阻止细胞死亡。通过检测 BINDI 的晶体结构，科学家们看到它与计算机设计的蛋白质分子结构几乎完全匹配。研究人员说：“蛋白质模型和实际结构之间这种紧密的契合凸显了我们在开发设计毒素上取得的成功。”
4、晒太阳也能上瘾？
虽然明知道有增加皮肤癌患病几率的风险，但总有那么一批人，一到夏天就涌向海滩，享受阳光的热度。今天发表在《细胞》（Cell）杂志上的一篇文章表明，他们可能已经对阳光“上瘾”了——根据研究人员的发现，如果长期暴露在紫外线下的话，人体可能会分泌出一种让自己感觉愉悦的信号分子：内啡肽（endorphin）。内啡肽与海洛因等药物作用于同样的通路，能在鼠类中引起生理依赖、药物耐受和类似成瘾的行为。这就是为何人们本能地受到阳光的吸引，而无惧日晒带来的健康风险。
论文第一作者、哈佛医学院的 David Fisher 表示：“这一发现可以用来规劝人们，为了降低皮肤癌风险和避免皮肤加速老化，应该尽力避免过度日晒，”。“我们应该更加主动的保护自己和孩子们的皮肤。”
皮肤癌是美国最常见的一种癌症，而嗜好日光浴是这种疾病的一个重要风险因子。此前一些研究（尤其是针对室内日光浴设备的研究）显示，许多嗜好日光浴的人已经符合物质相关障碍（substance-related disorder）的临床标准，但人们并不了解这种成瘾行为背后的具体机制。皮肤在UV照射下能够产生天然应答，生产出POMC蛋白。这一蛋白随后被切成几个小片段，其中一个片段可诱导黑色素生成，而另一个片段会使皮肤合成beta-内啡肽。内啡肽能够通过激活阿片受体缓解疼痛，其作用通路与止疼药、吗啡和海洛因相同。
Fisher 及其团队希望知道，上述通路是否与UV成瘾有关。他们在六周时间里，每天对剃了毛的小鼠进行UV照射，照射量相当于白种人在佛罗里达正午的阳光里呆20-30分钟。研究显示，小鼠血液中的内啡肽水平在一个星期以内就出现了增长。六周之后，研究人员用阻断阿片受体的药物处理这些小鼠。结果是，小鼠出现了包括战栗、颤抖、牙齿振颤在内的脱瘾症状，并且会避开给药的地点。这说明慢性UV照射引起了小鼠的生理依赖和类似成瘾的行为。
Fisher 表示：“人类天生就容易对紫外线这么危险的东西上瘾，这令我们感到非常惊讶，UV可能是世界上最常见的一种致癌物了。我们认为，这可能是因为UV有助于皮肤中的维生素D合成。然而，现在有更加安全可靠的维生素D来源（不会因此而致癌），所以为了健康着想我们不应该再一味追求日晒。”
5、百年老药逆转自闭症
给予单剂量的一种百年老药可消除成年自闭症实验小鼠的某些症状。这种最初开发用于治疗非洲昏睡病的化合物 suramin 可抑制神经元中增高的应激反应——研究人员认为这有可能是某些自闭症特征的基础。这一研究发现给人们带来了希望，表明自闭症的一些表征或许并非永久不变，甚至在成年期也可以得到纠正。
来自自闭症患儿父母的一些报告支持了这一观点，他们将自己的孩子描述为被困在了面纱的背后。“有时候揭开面纱，孩子们能够更为正常地说话和玩耍，使用似乎并不存在的一些词语，即便是在发烧或其他应激期的短时间内，”加州大学圣地亚哥分校遗传学家 Robert Naviaux 说。
一些研究也表明或许可以撩开面纱。2007年，科学家们发现在高烧时83%的自闭症儿童显示暂时性的好转现象。发烧的时间至关重要：母亲发烧则可以给未出生的胎儿带来更高的自闭症风险。
作为从事细胞维持生命代谢过程研究的专家， Naviaux 对此极感兴趣。人们通常认为自闭症是由于神经细胞之间的接触点——突触处的信号紊乱所致。鉴于发烧所产生的特殊效应， Naviaux 想知道问题是否出在细胞的新陈代谢。
为了验证这一观点，他和同事们将焦点放在了细胞保护自身避免感染、温度变化和毒素等威胁的细胞危险反应上。 Naviaux 解释说：“细胞的行为就像处于战争中的国家。它们加固自身的边境。它们不信任周围的邻居。如果出现问题的是神经元，中断通讯有可能导致自闭症患者社交困难；对视觉、声音和感觉的敏感性增加；抵制新事物。
关键的作用因子有可能是 ATP ， ATP 是细胞内能量的主要载体，它还能够将信息传递给邻近的其他细胞。当在过长的时间内 ATP 过度释放之时，它可以诱导相邻神经元发生一触即发的细胞危险反应。2013 年， Naviaux 详细地阐述了他的一种假说：自闭症与持续长时间的、增强的细胞危险反应有关，其破坏了神经元内以及神经元之间的一些信号通路，促成了疾病的某些症状。
同年，他和同事们将焦点放在了 suramin 药物上，将其作为终止这种反应的一种治疗方法。自上世纪早期以来这种药物一直用于杀死引起非洲昏睡病的生物体。1988 年，它被发现能够阻断嘌呤能受体，后者可以结合嘌呤类和嘧啶类的化合物，其中包括 ATP 。这些受体存在于身体的每个细胞上：在神经元上，它们帮助协调了自闭症中遭到损伤的许多过程，例如脑发育、新突触生成、炎症和运动协调。
为了确定 suramin 是否能够使这些受体免于 ATP 的过度刺激， Naviaux 小组利用小鼠展开了研究，这些实验小鼠的母亲在怀孕过程中暴露于模拟的病毒感染之下，使得小鼠形成了自闭症样的疾病。像自闭症儿童一样，这些小鼠不太参与社会活动，不喜欢寻求新奇的事物；它们避开不熟悉的小鼠，放弃探索迷宫的机会。在2013年的这篇论文中，研究人员报道称在小鼠6周岁（相当于人类15岁）时开始每周注射 suramin ，发现这些特征逐渐消失。代谢改变所造成的许多影响，包括突触结构、体温、关键受体生成，以及神经元内的能量运输或是得到纠正或是获得了改善。
在发表于《Translational Psychiatry》杂志上的新研究中，研究人员给罹患同样自闭症样疾病的 6 个月大（相当于人类 30 岁）的小鼠单次注射 suramin 获得了同样引人注目的结果。再次，从前孤僻的小鼠开始接近陌生同类，探查迷宫中不熟悉的地方，表明动物克服了对新奇事物的厌恶——这是自闭症儿童的一个特征。在单次注射后，研究小组每周将 suramin 水平降低一半。在 5 周时间内，大多数的治疗利益丧失。该药物还纠正了具有自闭症样症状小鼠体内遭到破坏的18条代谢信号通路其中的17条通路。
Naviaux 谨慎地表示，小鼠不等同于人类，在啮齿类动物中显示前景的治疗曾经在人类中有不成功的记录。他还说，长时间持续给予 suramin 治疗不适合儿童，因为它会导致例如贫血的副作用。但他指出嘌呤能受体有 19 种；如果证实 suramin 对人类确有帮助，有可能开发出只靶向一个或几个关键受体的新药。研究人员正在启动一项小型的单剂量 suramin 人类临床试验，他们希望能够在今年年底完成这一试验。
Akron 儿童医院儿科神经病学家 Bruce Cohen 说，这一研究是令人兴奋。作者们提出了一种新概念，并对其进行了充分地测试，在单剂量后得到了非常积极的反应。不过，具有一些自闭症特征的小鼠不一定能反映人类的整体状况。“自闭症不是一种疾病，而是能促成成百上千种状况的一系列行为，是由于多种基因和环境效应所导致。伟大的研究工作都是以这样的一项研究作为开始，但还有更多的工作要做。